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Timing della terapia farmacologica anti ipertensiva

Fonte: Hermida R et al. European Heart Journal. Epub ahead of print, October 2019. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz754. 

Il trial Hygia Chronotherapy, condotto nell'ambito delle cure primarie, ha confrontato gli effetti della terapia anti-ipertensiva somministrata in due diversi momenti della giornata, prima di coricarsi e al risveglio, al fine di valutare se il timing della somministrazione influenza la riduzione del rischio cardiovascolare prodotta dal trattamento dell’ipertensione arteriosa. E’ stato condotto uno studio multicentrico prospettico e controllato in cui 19084 pazienti ipertesi (10614 uomini e 8470 donne con età media d 60.5 ± 13.7 anni) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere l'intera dose giornaliera della terapia anti-ipertensiva (≥1 farmaci) al momento di coricarsi (n=9552) o al risveglio (n=9532). All'arruolamento e durante il follow-up (comprensivo di almeno una visita all'anno), il controllo pressorio è stato valutato mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa condotto per 48 ore. Durante il follow-up (di durata mediana pari a 6.3 anni) l’outcome primario – costituito dal composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco o ictus – è stato osservato in 1752 partecipanti. Dopo aggiustamento per fattori confondenti (età, sesso, comorbilità quali diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, fumo, colesterolo HDL, pressione sistolica media notturna e precedenti eventi cardiovascolari),

l rischio di andare incontro all’outcome primario è risultato significativamente più basso nei soggetti in cui la terapia era stata somministrata al momento di coricarsi, sia per quanto riguarda l’outcome composito (0.55, IC 95% 0.50-0.61; p <0.001) sia per i suoi singoli componenti (p​​<0.001 per="" tutte="" le="" componenti="" ovvero="" mortalit="" cardiovascolare="" 0="" 44="" ci="" 34-0="" 56="" infarto="" del="" miocardio="" 66="" 52-0="" 84="" rivascolarizzazione="" coronarica="" 60="" 47-0="" 75="" scompenso="" cardiaco="" 58="" 49-0="" 70="" e="" ictus="" 51="" 41-0="" 63="" pertanto="" span="" style="text-decoration: underline;" data-mce-style="text-decoration: underline;">possiamo concludere che l’assunzione serale della terapia anti-ipertensiva determina una maggiore riduzione del rischio cardiovascolare rispetto alla stessa terapia somministrata la mattina al risveglio.

progetto MEDIPRESS

  

  PROGETTO MEDIPRESS..

1. PREMESSE.. 3

2. VANTAGGI DEL MONITORAGGIO AMBULATORIO DELLA PA.. 3

3. INDICAZIONI 4

4. PROGETTO.. 6

a)        Fase preliminare
b)        Istruzioni per il paziente e settaggio ABPM
c)        Parametri valutati e soglie diagnostiche
d)        Dati del progetto MEDIPRESS
e)        Conclusione fase preliminare del progetto MEDIPRESS
f)          Seconda fase del progetto MEDIPRESS

 

1. Premesse

Il ruolo della sola rilevazione pressoria clinica fornisce oramai dati parziali riguardo al paziente iperteso.

Metodiche come il Monitoraggio Pressorio Ambulatorio nelle 24 ore (ABPM) e l’automisurazione domiciliare (HBPM), se ben eseguite e controllate , forniscono dati che si integrano e che portano ad un più corretto inquadramento del paziente iperteso.

 Le ultime linee guida ESH/ESC sull’ipertensione arteriosa, pubblicate nel mese di  giugno 2013, affrontano con molta enfasi il ruolo della misurazione domiciliare della pressione arteriosa e del monitoraggio nelle 24 ore, in particolare per il grande valore prognostico dimostrato da entrambe le metodiche.

2. Vantaggi del monitoraggio ambulatorio della PA

Dati preliminari hanno dimostrato come l’ABPM sia un miglior predittore di danno d’organo, specialmente se paragonato alla misurazione clinica di routine, che si correla con gli end points intermedi quali l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Sono diversi i vantaggi offerti dal monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa (tabella 1) che possono essere riassunti come segue:

  1. 1.    l’ABPM offre la possibilità di effettuare un maggior numero di misurazioni della pressione arteriosa,  rispetto alla misurazione convenzionale, mostrando il profilo pressorio nelle 24 ore e consentendo quindi di valutare la pressione notturna, la variabilità pressoria, le fluttuazioni dovute a stimoli ambientali;
  2. 2.    Registra un profilo pressorio al di fuori dell’ambiente medico, consentendo pertanto l’identificazione di soggetti con ipertensione da camice bianco o ipertensione mascherata;
  3. 3.    Consente al medico una migliore valutazione dell’efficacia e della distribuzione temporale del controllo pressorio mediante trattamento farmacologico nell’arco delle 24 ore;

 l’ABPM risulta inoltre essere un più forte predittore di morbidità e mortalità cardiovascolare rispetto alla misurazione convenzionale, e ci sono evidenze crescenti che l’ipertensione notturna misurata dall’ABPM sia un importante predittore di outcome cardiovascolare.

 3. Indicazioni

Secondo le Linee Guida ESH/ESC del 2013 per la diagnosi ed il trattamento dell’ipertensione arteriosa, l’ABPM è indicato in tutti casi di sospetta ipertensione da camice bianco, nel sospetto di ipertensione mascherata, nei pazienti ritenuti avere valori pressori estremamente variabili, in pazienti che abbiano ipotensioni (posturali, autonomiche, postprandiali etc.), nella sospetta pre-eclampsia nelle donne gravide, nella diagnosi corretta di ipertensione resistente, in tutti i casi in cui la pressione in ambulatorio sia discordante da quella domiciliare e infine nei pazienti in cui si sospettano variazioni pressorie anomale nel ritmo circadiano.

Inoltre nelle ipertensioni borderline e nelle ipertensioni arteriose che presentano una elevata variabilità dei valori pressori durante la visita ambulatoriale (tabella 2).

 . Progetto

La conoscenza dei dati della letteratura scientifica attuale ha portato i medici di medicina generale della SIMG di Trapani a predisporre il Progetto MEDIPRESS avente l’obiettivo di valutare l’importanza e l’impatto della metodica ABPM nel setting della Medicina Generale.

 Il progetto MEDIPRESS è stato strutturato in due fasi, la prima, preliminare, già presentata con ampia condivisione nel congresso “Le Giornate cardiologiche del Golfo” tenutosi nel Maggio 2018 a Castellammare del Golfo , e la seconda che è attualmente in fase di progettazione.

A)  FASE PRELIMINARE

 Gli obiettivi della prima fase del progetto MEDIPRESS sono:

- Valutazione dell’importanza dell’utilizzo dell’ABPM nella pratica clinica del MMG al fine di meglio delineare il profilo di rischio del paziente ipertesol’ applicabilità della metodica nel setting della Medicina Generale.

- Valutare le ricadute pratiche derivate dalla maggiore e migliore acquisizione delle informazioni cliniche scaturite dall’impiego della metodica di rilevazione dei dati dell’ABPM al fine della individuazione del Danno d’organo presente o incombente e della personalizzazione della terapia farmacologica.

Criteri di ammissione al progetto MEDIPRESS

Indicazione all’ABPM secondo le Linee Guida ESH/ESC 2013 per la diagnosi ed il trattamento dell’ipertensione arteriosa (vedi tabella 2)

Criteri di esclusione

  1. 1.   Pazienti ipertesi con Fibrillazione atriale o frequenti extrasistolia o altra aritmia che influisce con la corretta rilevazione della pressione arteriosa. 
  2. 2.   Soggetti che si sottopongono ad intensa attività fisica o che utilizzano frequentemente il braccio monitorato durante la registrazione ( operai, atleti, autisti etc.) 
  3. 3.   Scarsa compliance del paziente 
  4. 4.   Notevole ipertrofia muscolare del braccio da monitorare e eccessiva riduzione del volume muscolare 
  5. 5.   Grave compromissione funzionale del braccio (emiplegici o paraplegici) 

B)  ISTRUZIONI PER IL PAZIENTE E SETTAGGIO ABPM

Il paziente, al fine di ottenere un’efficace misurazione, è stato istruito a svolgere le sue attività di routine con la sola attenzione di tenere il braccio rilassato e fermo durante il gonfiaggio del bracciale dell’abpm.

 È stato altresì istruito a tenere un diario clinico dove annotare i suoi orari di veglia e di sonno, altri momenti di riposo durante la giornata, attività comportamentali e lavorative salienti, momento di eventuale insorgenza di sintomi e l’orario di assunzione della sua terapia farmacologica antiipertensiva.

L’ ABPM  è stato settato, tramite un timer interno, per una misurazione diurna ogni 15 minuti ed una notturna ogni 30 minuti. Apparecchio validato.

C)  PARAMETRI VALUTATI E SOGLIE DIAGNOSTICHE

Nel progetto MEDIPRESS sono stati valutati i seguenti parametri inerenti il paziente:

-Età

-Bmi

-Comorbilità

-Diagnosi ipertensione arteriosa

-Controllo pressorio

-Terapia farmacologica

In relazione alla misurazione ABPM sono stati invece valutati i seguenti parametri:

- Medie P.A. sistolica e diastolica (diurna, notturna e delle 24 h)

- Carico pressorio sistolico e diastolico (diurno, notturno e delle 24 h)

- Profilo Dipping/non Dipping

Riguardo ai valori target di pressione arteriosa, il progetto  MEDIPRESS ha fatto riferimento alle soglie definite dalle Linee Guida ESH/ESC 2013 per la diagnosi ed il trattamento dell’ipertensione arteriosa (tab 3)

 

Tab 3

D)  DATI DEL PROGETTO MEDIPRESS

Nell’ambito dell’attività clinica di un gruppo di medici di medicina generale appartenenti alla SIMG , sezione provinciale di Trapani e aderenti al progetto MEDIPRESS, sono stati arruolati 87 pazienti, il 93% dei quali non aveva un controllo pressorio soddisfacente alla misurazione clinica ambulatoriale (figura 1)

 Dei pazienti sottoposti alla misurazione ABPM, il 38% è risultato avere una PAO  media diurna o delle 24 h non a target; il 17% è risultato avere una PAO media notturna alterata pur in presenza di una PAO diurna e della 24 h normale; il 15% risultava essere non dipper nonostante mantenesse le medie pressorie nei limiti della norma; l’8% risultava avere un carico pressorio aumentato nonostante medie pressorie e profilo dipping nella norma; il restante 22% non mostrava alterazioni dei suddetti parametri valutati (figura 2).

 Fig 2

Dall’analisi del profilo dipping è emerso che il 44% dei pazienti analizzati  non presentava il fisiologico calo pressorio notturno (Non Dipper), il 10% presentava un aumento dei valori pressori notturni (Reverse dipper), il 33% aveva il calo notturno fisiologico (Dipper) ed il 13% presentava un calo notturno superiore alla norma (Extreme Dipper) (fig 3)

 Fig 3

In seguito alla misurazione ABPM  e all’analisi delle medie pressorie, è stato possibile riclassificare il controllo pressorio dei pazienti; in particolare è emerso che il 45% dei pz risultavano non avere un buon controllo pressorio sia alla misurazione ABPM sia  a quella clinica ambulatoriale;

 il 36,41% mostrava medie ABPM nella norma pur in presenza di valori pressori elevati con la misurazione clinica ambulatoriale inquadrandosi pertanto come pz con ipertensione da camice bianco/ effetto camice bianco;

il 3,4% mostrava medie pressorie alterate con la misurazione ABPM nonostante valori pressori clinici ambulatoriali nel range della norma;

il 3,3% presentavano valori nei limiti della norma sia alla misurazione ABPM che in quella clinica ambulatoriale (Fig 4).

 Fig 4

 L’analisi dei dati ha permesso ai MMG di rimodulare o di iniziare la terapia antiipertensiva ai propri pazienti.

In particolare nel 50% dei pazienti non è stata attuata alcuna modifica di terapia (buona parte di tali pz sono quelli riclassificati come aventi ipertensione da camice bianco/ effetto camice bianco);

il 13% ha iniziato una terapia antiipertensiva;

nel 28% è stata potenziata la terapia in atto praticata;

l’8% ha variato la terapia in relazione all’orario di assunzione (pz con ipertensione notturna);

l’1% ha ridotto la terapia (fig5)

 Fig 5

E)   CONCLUSIONE FASE PRELIMINARE DEL PROGETTO MEDIPRESS

(Considerazioni)

Dall’analisi dei dati della prima fase di tale progetto, si è potuto constatare che la metodica ABPM  ha un forte impatto nella pratica clinica del medico di medicina generale, sia per quanto riguarda la reale conoscenza del controllo pressorio, sia per il conseguente approccio terapeutico.

Si è messa in evidenza il buon rapporto costo/efficacia della metodica in seguito al rilevamento di numerosi casi di reazione di allarme e conseguente mancato incremento di terapia.

L’ABPM  è stato fondamentale per la conoscenza delle variazioni circadiane della pressione arteriosa permettendoci di controllare i valori pressori nell’arco delle 24 h soprattutto per quanto riguarda l’ipertensione notturna ed in alcuni casi anche di quella mattutina.

Sono inoltre emersi alcuni casi in cui un elevato carico pressorio, pur in presenza di medie pressorie nella norma, risultava essere correlato ad una iniziale manifestazione di danno d’organo rilevata tramite indagine strumentale che ha messo in evidenza l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

 F)   SECONDA FASE DEL PROGETTO MEDIPRESS

Negli ultimi anni si è assistito ad un aumento esponenziale dell’interesse della comunità scientifica e medica per le proprietà funzionali delle grandi arterie, ed in particolare per la rigidità (stiffness) arteriosa come parametro fisiologico e clinico.

La rigidità arteriosa rappresenta  un interessante nuovo obiettivo terapeutico, anche in considerazione del fatto che numerosi studi hanno dimostrato l’importanza della velocità dell’onda sfigmica quale predittore di morbilità e mortalità cardiovascolare.

 La stiffness aortica rappresenta un nuovo e potenzialmente importante indicatore precoce di rischio cardiovascolare.

La rigidità aortica viene accentuata, oltre che dall’età e dalla pressione arteriosa, dal diabete mellito, dalla sindrome metabolica, e dall’obesità viscerale .

La PWV aortica si correla inoltre con la presenza di danno d’organo a carico di altri distretti, quali l’ipertrofia concentrica e la disfunzione sistolica del ventricolo sinistro , la microalbuminuria e la disfunzione renale.

La stiffness arteriosa può essere misurata mediante diverse tecniche, incluso la velocità dell’onda pulsatoria.

Recentemente, l’Ambulatory Arterial Stiffness Index (AASI) è stato sviluppato e validato.

Il suo razionale si basa sull’osservazione che la stiffness della parete arteriosa aumenta quando questa viene stirata; in pazienti con ridotta elasticità della parte arteriosa, la pressione sistolica aumenta più bruscamente rispetto alla diastolica; mentre in pazienti con fisiologica elasticità arteriosa, la pressione sistolica aumenta parallelamente a quella diastolica.

L’AASI ha mostrato di avere una diretta correlazione con la velocità dell’onda pulsatoria carotido-femorale e una correlazione indipendente con gli outcome cardiovascolari.

Esistono in letteratura scientifica dei dati preliminari che mostrano una possibile correlazione tra ipertensione notturna e stiffness.

In base a tali evidenze la seconda fase del progetto MEDIPRESS indagherà circa la relazione esistente tra l’ABPM, eventuale danno d’organo e stiffness arteriosa.

Infine si è ritenuto utile, nell’atto di arruolamento dei pazienti nel progetto, acquisire anche altri dati clinici dei pazienti che , nella valutazione finale e globale, possono risultare importanti per le note correlazioni potenziali con la malattia aterosclerotica in senso lato..

Esempio : Ispessimento mio-intimale, diametro dell’aorta addominale, ABI.

Statine per prevenzione primaria, soglie di rischio

Le soglie di rischio raccomandate dalle linee guida per l'inizio della terapia con statine in ambito di prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari potrebbero essere troppo basse e portare a un uso eccessivo di tali farmaci, secondo uno studio pubblicato su Annals of Internal Medicine. «Molte linee guida utilizzano come base per le raccomandazioni sull'uso di statine in prevenzione primaria il rischio atteso per le malattie cardiovascolari nei 10 anni successivi. Tuttavia, spesso resta poco chiaro come siano stati considerati e valutati i danni rispetto ai benefici nella stesura di questi documenti» afferma Henock Yebyo, dell'Università di Zurigo, in Svizzera, primo nome dello studio.

I ricercatori hanno eseguito una metanalisi degli studi che confrontavano l'uso di quattro statine a dose bassa o moderata con nessuna statina in pazienti di età compresa tra 40 e 75 anni senza storia di malattia cardiovascolare. Hanno poi provveduto a bilanciare il vantaggio potenziale delle statine nella prevenzione degli eventi cardiovascolari con i potenziali danni, come miopatia, disfunzione epatica o renale, cataratta, ictus emorragico, diabete di tipo 2 e cancro. La maggior parte delle linee guida attuali raccomanda di iniziare le statine quando il rischio di malattia cardiovascolare a 10 anni per una persona è del 7,5%-10%. Ebbene, l'analisi ha mostrato che in questo studio i benefici hanno iniziato a superare i rischi solo quando il rischio cardiovascolare è stato di almeno il 14% per gli uomini tra i 40 e i 49 anni. Per gli uomini tra 70 e 75 anni, la soglia è stata del 21%, mentre per le donne, le soglie sono risultate comprese in un range che va dal 17% al 22%. Come paragone, gli autori sottolineano che le linee guida recentemente pubblicate dall'American College of Cardiology e dalla American Heart Association considerano un punteggio di rischio a 10 anni del 7,5%-19,9% come indicatore di un "rischio intermedio". «I nostri risultati suggeriscono che le linee guida dovrebbero utilizzare soglie di rischio a 10 anni più elevate quando raccomandano l'assunzione di statine per la prevenzione primaria di malattie cardiovascolari e dovrebbero prendere in considerazione raccomandazioni diversificate in base a sesso, gruppo di età e tipo di statina» concludono i ricercatori.

Annals Int Med 2018. Doi: 10.7326/M18-1279

Colesterolo Ldl, è rischioso abbassarlo troppo nella donna

I bassi valori di colesterolo Ldl nel sangue proteggono dal rischio di infarto miocardico e di ictus, con l’asticella del valore ideale fissata a meno di 100 mg/dL. Un paradigma ampiamente accettato dalla comunità scientifica che tuttavia alcuni dati di recente pubblicazione sconfessano. Un nuovo studio ha infatti dimostrato che le donne che hanno colesterolemia Ldl pari o inferiore a 70 mg/dL hanno anche un rischio più che doppio di avere un ictus emorragico rispetto a donne che hanno valori compresi tra 100 e 130 mg/dL. 
Le strategie per abbassare i livelli di colesterolo e trigliceridi, come modificare la dieta o assumere statine, sono ampiamente utilizzate per prevenire le malattie cardiovascolari, ma questo ampio studio dimostra che nelle donne livelli molto bassi possono anche comportare alcuni rischi. Le donne hanno già un rischio più elevato di ictus rispetto agli uomini, in parte perché vivono più a lungo, quindi è importante definire con chiarezza i modi per ridurre il rischio ".
Lo studio ha coinvolto 27.937 donne di età pari o superiore a 45 anni arruolate nel Women’s Health Study, verificando quante di esse avessero avuto un ictus emorragico: durante un follow-up della durata media di 19 anni si sono verificati 137 eventi.
LA percentuale di ictus emorragici nelle donne on colesterolo paro o inferiore a 70 mg/dL è stata dello 0.8%, rispetto allo 0.4% nelle donne con colesterolo compreso tra 100 e 130 mg/dL. Dopo aggiustamento dei dati per fattori potenzialmente confondenti (età, abitudine al fumo, ipertensione e trattamento con farmaci che ipocolesterolemizzanti), i ricercatori hanno scoperto che i soggetti con colesterolo Ldl molto basso avevano una probabilità di 2.2 volte più alta di avere un ictus emorragico.
In base ai livelli di trigliceridi (TG), le donne sono state suddivise in quattro gruppi: TG a digiuno pari o inferiori a 74 mg/dL, TG non a digiuno pari o inferiori a 85 mg/dL, TG a digiuno superiori a 156 mg/dL, TG non a digiuno superiori a 188 mg/dL. 
I ricercatori hanno scoperto che 34 donne delle 5.714 donne con i livelli più bassi di trigliceridi (0.6%) avevano avuto un ictus emorragico, rispetto a 29 donne dei 7.989 soggetti con i trigliceridi più alti (0.4%); dopo aggiustamento per fattori potenzialmente confondenti le donne con i livelli di trigliceridi più bassi avevano il doppio delle probabilità di avere un ictus emorragico.
Nessuna differenza di rischio è stata osservata per i valori di colesterolo totale o Hdl. Le donne con colesterolo Ldl molto basso o trigliceridi bassi dovrebbero essere monitorate dai loro medici per altri fattori di rischio di ictus che possono essere modificati, come l'ipertensione e il fumo, al fine di ridurre il rischio di ictus emorragico, hanno commentato gli autori sottolienando anche la necessità di ulteriori ricerche per determinare come ridurre il rischio di ictus emorragico in queste donne.

Bibliografia
Rist PM, et al. Lipid levels and the risk of hemorrhagic stroke among women. Neurology 2019; DOI: 10.1212/WNL.0000000000007454.

COVID-19 e ACE inibitori: la posizione della SIIA

COVID-19 e ACE inibitori: la posizione della SIIA

Con l'unico ed esclusivo scopo di evitare che i pazienti di tutti noi - in terapia con ACE-inibitori o sartani da anni - vengano ulteriormente spaventati (come certamente saprete e come risulta da loro ormai innumerevoli, angosciate telefonate)  da chi diffonde notizie che - in atto - sono solo una suggestione ed una ipotesi, se non una falsa notizia; è uscito un comunicato  stampa ufficiale della Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa (SIIA), presieduta dal Prof. Guido Grassi.

In atto NON esiste alcuna evidenza che gli ACE-inibitori favoriscano l’infezione da SARS-CoV-2 e/o che i sartani facciano lo stesso oppure proteggano dall’infezione stessa.

Due righe in sfavore di queste due classi di farmaci (queste le più note: "the safety and potential effects of antihypertension therapy with ACE inhibitors or angiotensin-receptor blockers in patients with COVID-should be carefully considered” su Nature Review Cardiology) oppure due righe in favore dei medesimi (queste le più note: "A tentative suggestion based on existing therapeutics, which would likely be resistant to new coronavirus mutations, is to use available angiotensin receptor blockers, such as losartan, as therapeutics for reducing the aggressiveness and mortality from SARS-CoV-2 virus infections” di David Gurwitz) possono e devono aprire il campo ad approfondimenti clinici, epidemiologici, fisiopatologici e molecolari, ma non possono ex abrupto divenire realtà.

Credo che molti pazienti - e forse non solo loro - abbiano confuso ACE con ACE-2 e che interessantissime suggestioni - promosse da alcuni ricercatori già al tempo della SARS - siano diventate rapidamente delle inoppugnabili verità; ma credo soprattutto che compito di SIIA e di tutti noi sia anche contribuire a non allarmare inutilmente chi spesso ha già ben più seri motivi di allarme.

Claudio Ferri
Già Presidente SIIA
Full Professor of Internal Medicine
Director of the Chair of Internal Medicine, School of Internal Medicine,
PhD course in Medicine and Public Health - University of L’Aquila, Department MeSVA
U.O.C. of Internal Medicine and Nephrology
Hypertension and Cardiovascular Prevention Unit - San Salvatore Hospital - 67100 Coppito - AQ - Italy